Дэнни Хиллз: Исследование рака с помощью протеомики
Дэнни Хиллз предлагает новый подход к исследованию рака: протеомика, изучение белков в организме. Как объясняет Хиллз, геномика показывает составляющие нашего тела - в то время как протеомика показывает, что эти составляющие производят. Понимание того, что происходит в вашем организме на уровне белка может привести к новому пониманию рака.
Признаюсь, я немного нервничаю, потому что я собираюсь сообщить несколько радикальных идей о том, как мы должны рассматривать рак, аудитории, которая знает намного больше о раке, чем я. Но я также заявляю, что я не так нервничаю, как должен бы, потому что я уверен в своей правоте. (Смех) Я расскажу о том, как мы будем лечить рак в будущем. Давайте посмотрим на этот большой слайд. Прежде всего, я постараюсь дать вам новую точку зрения на геномику. Сначала я хочу предложить вам общую картину происходящего, а затем рассказать о том, о чём вы не так много слышали, о протеомике. Это поможет нам подойти к пониманию нового подхода лечения рака.
Итак, позвольте мне начать с геномики. Это горячая тема. Это то, о чём мы много слышим. Это передовая область. Но она имеет ограничения. В частности, вы, наверное, все знаете аналогию, что геном - это план вашего тела. И если бы это было так, это было бы здорово, но это не так. Геном - это скорее список частей вашего тела. Он не говорит, ни о том, как вещи связаны, ни о том, как что работает. Проведём аналогию: скажем, вы пытаетесь выяснить разницу между хорошим рестораном, рестораном здоровой пищи, и забегаловкой, и все, что у вас есть - это список ингридиентов того, что у них на складе. Например, вы пошли в ресторан французской кухни, и посмотрели на список ингридиентов, и обнаружили, что у них есть только маргарин, но нет масла, тогда вы могли бы сказать: "А, я понимаю, что здесь неправильно. Я могу это исправить." Но это только данный конкретный случай. Вы, безусловно, можете отличить китайский ресторан от французского, согласно списку ингридиентов того, что у них на складе. Такой список может сказать вам кое-что, но иногда выводы могут быть неправильными. Если на складе ресторана хранятся тонны соли, вы можете предположить, что они используют слишком много соли. Но эта информация не полна, чтобы действительно узнать, готовит-ли этот ресторан здоровую пищу, вы должны её попробовать, вы должны знать, что происходит на кухне, вам важен результат, который получен из всех этих компонентов.
То-же справедливо по отношению к человеку и его геному. Часть генома, который мы можем прочитать - это список ингридиентов. И действительно, иногда можно найти вредные ингредиенты. Муковисцидоз (кистозный фиброз) является примером заболевания, обусловленного наличием плохих ингредиентов, в этом случае действительно можно провести прямое соответствие между ингридиентами и болезнью. Но в большинстве случаев, нам нужно знать "что происходит на кухне", потому что большинство больных людей были прежде здоровы - геном остался тем-же. Геном в основном может сказать что-то о предрасположенности. Вы можете увидеть разницу между азиатом и европейцем, глядя на их список ингридиентов. Но отличить здорового человека от больного практически невозможно, за исключением некоторых частных случаев.
Так почему-же столько шума вокруг генетики? Ну, прежде всего потому, что мы можем читать геном, что само по себе замечательно. Это очень полезно в определенных обстоятельствах. Это также большое теоретическое достижение биологии. Это одна из теорий, которую биологи действительно построили правильно. Она подтверждает теории Дарвина, Менделя и других. Она позволила предсказывать теоретические построения. Мендель ввёл понятие гена на абстрактном уровне. Дарвин построил целую теорию, основываясь на существовании генов. А потом Уотсон и Крик на самом деле нашли ген. Такое происходит в физике все время. Вы предсказываете существование чёрной дыры, смотрите в телескоп и видите всё так, как вы и предполагали. Но в биологии такое случается редко. Так что это большая победа - это почти религиозное чудо в области биологии. И Дарвиновская теория стоит в основе всего.
Другая причина, почему генетика так популярна, это потому, что мы можем её измерять, она цифровая. Благодаря Кэри Маллис, вы, в сущности, можете измерить ваш геном в кухне, используя несколько дополнительных ингридиентов. Именно путем измерения генома мы узнали много нового о том, как мы связаны с другими видами животных, насколько близки наши геномы, или как мы связаны друг с другом - генеалогическое дерево, или древо жизни. Огромый объем информации о генетике можно получить только путем сопоставления генетического сходства. Ну и естественно, в медицинских приложениях, она очень полезна, потому что эту-же информацию получает врач из вашей семейной истории болезни - за исключением того, что ваш геном знает гораздо больше о вашей медицинской истории, чем вы. И поэтому, читая геном, мы можем узнать гораздо больше о своей семье, чем уже, наверное, знаем. Таким образом мы можем обнаружить вещи, которые, вероятно, мы могли бы найти, глядя на большое количество родственников, но они могут быть удивительно интересными. Я протестировался на 23andMe, и был очень удивлен, узнав, что я толстый и лысый. (Смех в зале) Но иногда вы можете узнать гораздо больше полезных вещей.
В сущности, чтобы узнать не больны-ли вы, вам нужно знать не ваши предрасположенности, а то, что происходит в вашем теле в данный момент. Таким образом, вам нужно узнать, что гены производят и что происходит после этого. Это то, чем занимается протеомика. Так же, как генетика занимается генами, протеомика занимается белками. Белки, маленькие частички вашего организма, обмениваются сигналами между клетками - это на самом деле машины, которые работают. Вот где происходит действие. В сущности, в человеческом теле происходит разговор, как в клетках, так и между ними; клетки сами решают, кому из них расти, а кому умирать. Когда вы больны, это значит что-то нарушилось в этой коммуникации. Загвоздка в том, что, к сожалению, у нас нет простого способа измерить эту коммуникацию, так, как мы можем измерить геном.
Таким образом, проблема в измерении - если попытаться измерить все белки, вы поймёте, что это очень сложный процесс. Он требует сотни шагов и занимает длительное время. И количество белка имеет большое значение. Если белок изменился на 10 процентов, это сильно меняет результат, так что работать с этим не так легко, как с цифровой ДНК. Предположим, кто-то находится в процессе этого длительного замера, он делает паузу всего на мгновение, оставляя что-то в ферменте на секунду, и вдруг все измерения с того момента изменяются. Люди получают очень противоречивые результаты, проделывая измерения таким образом. Люди уже очень давно старались это сделать. Я тоже пробовал несколько раз, но сдался.
Мне несколько раз звонил один онколог по имени Дэвид Эйгас. Наша фирма, "Applied Minds", получает много звонков от людей, которые ищут помощи в решении своих задач, и я не собирался в скором времени ему перезванивать. А потом, в один прекрасный день, мне звонят Джон Дерр, Билл Беркман и Альберт Гор, и все требуют перезвонить Дэвиду Эйгасу. (Смех в зале) Я подумал: "Хорошо. Этот парень, по крайней мере из находчивых". (Смех в зале) Мы начали говорить, и он сказал: "Мне очень нужен надёжный способ замера белков." Я ответил: "Пробовали. Знаем. Это не легко." Он: "Нет, Вы меня не поняли. Мне действительно это нужно. Я вижу пациентов, которые умирают каждый день, потому что мы не знаем, что происходит внутри них. Мы должны заглянуть внутрь." Он привёл конкретные примеры, когда это действительно было нужно. И я понял, что это было-бы большим прорывом, если бы мы могли это сделать. И поэтому я сказал: "Давайте попробуем".
У "Applied Minds" есть неплохой бюджет, который позволяет нам работать над чем-то, не получая ничьего разрешения или финансирования. Так мы начали эту разработку. Работая над этим проектом, мы поняли, это основная проблема - это глоток кофе - то есть люди, выполняющие этот сложный процесс, и что необходимо автоматизировать этот процесс, как конвейер, и построить робота, который будет измерять белки. Мы так и сделали. Работая с Дэвидом, мы организовали небольшую компанию, под названием "Applied Proteomics", которая изготавливает эту автоматическую сборочную линию, позволяющую производить последовательные замеры белка. Я покажу вам, как выглядят такие замеры белка.
В общем, что мы делаем - берём каплю крови у пациента, и сортируем белки в этой капле по тому, сколько они весят, насколько они скользкие, и строим изображение. Таким образом, мы сразу можем видеть сотни тысяч характеристик этой капли крови. Мы можем взять другую каплю завтра, и назавтра ваши белки будут другими - они изменяются после еды или после сна. Они действительно говорят нам, что происходит в организме. Эта фотография, которая вам кажется просто большим пятном, на самом деле меня очень взволновала, и дала мне ощущение, что мы на правильном пути. Если я увеличу эту картинку, я смогу показать вам, что на ней изображено. Мы сортируем белки - фрагменты, которые мы получаем, расположены по весу слева направо. А сверху вниз по признаку, насколько они скользкие. Давайте ещё немножко увеличим, чтобы рассмотреть это поподробнее. Итак, каждая из этих линий представляет собой сигнал, который мы получаем из фрагмента белка. Вы видите как эти линии группируются. И это потому, что мы измеряем вес так точно; углерод содержится в различных изотопах, так что, при наличии дополнительного нейтрона, мы классифицируем его как другое химическое вещество. Так что мы на самом деле проводим измерения на уровне изотопов.
Итак, вы получили представление о том, насколько точен этот метод. Глядя на эту картину, чувствуешь себя как Галилей, который наблюдал звезды в телескоп в первый раз; невольно произносишь: "Ничего себе, это гораздо сложнее, чем мы думали". Мы в сущности видим отдельные свойства белка. Это одельный результат, из которого мы пытаемся выяснить зависимости. Мы, например, можем посмотреть на реакции двух пациентов на лекарство. Для одного из них лекарство не работает, тогда мы задаёмся вопросом: "Что происходит по-разному у них внутри?" А так как наши измерения достаточно точные, то мы можем изучить различия между этими двумя пациентами путём наложения результатов.
Вот здесь данные Алисы отмечены зеленым, а Боба - красным цветом. Мы их накладываем. Это настоящие данные. Вы видете, в основном они перекрываются, это отмечено желтым, но есть некоторые вещи, присущие только Алисе, а некоторые - только Бобу. И если мы найдём такие перекрывания у группы людей, реагирующих на определённое лекарство, мы видим, что в крови у них есть что-то, что позволяет им реагировать на этот препарат. Мы может даже не знать, что этот за белок, но мы видим, что он ответственнен за борьбу с болезнью. Уже одно это, как мне кажется, чрезвычайно полезно во всех областях медицины. Но я думаю, что это только начало того, как мы будем лечить рак. Итак, позвольте мне перейти к раку.
Итак, о раке: когда я начал этим заниматься, я ещё ничего о нём не знал, но, работая с Дэвидом Эйгасом, я наблюдал как лечат рак и присутствовал на операциях, где его вырезали. И, глядя на это, я думал, что это неправильный подход к лечению рака. Чтобы что-то понять, нужно выяснить, откуда это взялось. Мы подходим к раку почти как к инфекционному заболеванию. Мы рассматриваем его как нечто, что внутри нас, и что мы должны убить. Здесь кроется большое противоречие. Случай, когда этот подход в биологии действительно работал - была микробная теория болезней. Врачи обучены ставить диагноз - то есть заносить вас в определённую категорию - и применять научно доказаные методы для лечения этого диагноза. Такой подход прекрасно работает для инфекционных заболеваний. Так, если отнести ваше заболевание к категории сифилиса, можно дать вам пенициллин. Мы знаем, что это работает. Если у вас малярия, вам дадут хинин, или какую-нибудь его производную. Это то, чему обучают врачей. И это чудесно работает в случае инфекционных заболеваний. Многих людей в этой аудитории, вероятно, не было-бы в живых, если-бы врачи не делали этого.
А теперь давайте применим этот подход к болезням систем, таким, как рак. Проблема в том, что рак - это не что-то инородное, что находится внутри вас. Это вы, но вы "сломаны". Это коммуникация внутри вас нарушилась, в некотором роде. Каким-же образом можно диагностировать эту коммуникацию? При современном подходе, мы относим это к какой-то части тела - мы знаем, где он находится - и мы заносим ваше заболевание в категорию в соответствии с частью тела. А затем мы проводим клинические испытания препаратов для лечения рака легких, рака простаты и рака молочной железы; мы относимся к этим видам рака, как к разным заболеваниям, и как раз этот способ деления привёл к тому, что на самом деле произошло неправильно. Конечно, было ещё много вещей, которые привели к неправильному подходу. Рак - это сбой системы. Мне кажется, мы ошибаемся, когда мы говорим о раке, как о вещи. Я думаю, что это большая ошибка. Я думаю, что рак не должен быть существительным. Мы должны говорить о "процессе рака", как о чем-то, что мы делаем, а не о том, что мы имеем. Поэтому опухоли - это симптомы рака. Наше тело, возможно, находится в "процессе рака" все время. Но в организме есть много систем, которые держат его под контролем.
Чтобы дать вам более полное представление о том, что я имею в виду, используя "быть в процессе рака" в качестве глагола: представьте себе, что мы ничего не знаем о сантехнике, и что мы вернулись домой обнаружили утечку в кухне; мы бы сказали: "Ой, в моём доме вода." Мы могли бы поделить его на зоны - сантехник-бы спросил: "Где вода?" "На кухне." "А, похоже у вас кухонная вода." Примерно так обстоят сейчас дела. Кухонная вода? Ну, прежде всего, мы пойдем туда и как следует подотрём. Мы также знаем, что если посыпать специального осушающего порошка, это поможет. В случае воды в гостиной, нужно просмолить крышу. Это звучит глупо, но это в сущности то, что мы делаем. Я не говорю, что вы не должны убирать воду, если у вас рак. Но это не проблема, это признак проблемы.
Что нам действительно нужно понять - так это процесс, который происходит, и что происходит на уровне белков, и почему наше тело не излечивает себя само, как это обычно бывает? Потому что обычно наше тело имеет дело с этой проблемой все время. Так же, как наш дом все время имеет дело с утечкой воды. Но он с этим справляется, это слив и так далее. То есть нам нужно иметь причинно-следственную модель того, что происходит на самом деле. И протеомика фактически дает нам возможность построить такую модель.
Дэвид пригласил меня выступить с речью в Национальном институте рака. Там была Анна Баркер. В своём выступлении я задал вопрос: "Почему вы, ребята, этим не занимаетесь?" Анна сказала: "Потому что никто из тех, кто занимается раком, не рассматривает его с этой точки зрения. Но мы создадим программу для людей, не занимающихся лечением рака, дадим им возможность работать с врачами, которые действительно знают о раке, чтобы они разработали новую программу исследований ". Дэвид и я присоединились к этой программе и создали консорциум в Университете Южной Калифорнии, где собрались несколько лучших онкологов в мире, несколько лучших биологов в мире, из Колд Спринг Харбора, Стэнфорда, Остина - я даже не буду называть все места - мы получили научно-исследовательский проект, который будет длиться в течение пяти лет, и мы собираемся попробовать построить новую модель рака. Мы проверяем её на мышах. В этом процессе погибнет много мышей, но они умрут во имя благой цели. Мы попытаемся построить причинно-следственную модель из которой можно будет понять, когда случается рак, что на самом деле происходит внутри и как его лечить.
Позвольте мне обрисовать вам картину того, каким, я думаю, будет лечение рака в будущем. Я думаю, когда в конце концов мы построим такую модель - конечно, наша группа не сумеет всё до конца сделать - но в конечном итоге мы будем иметь очень хорошую компьютерную модель - что-то вроде глобальной климатической модели для погоды. Она будет иметь большое количество различной информации о процессах, происходящих в протеомных коммуникациях на разных уровнях. И поэтому будет возможно использовать эту модель для конкретного вида рака - и в случае болезни моторных нейронов, в случае какого-либо системного нейродегенеративного заболевания, такие вещи - будут моделироваться для каждого конкретного случая; не для обобщённого человека, а для того, что на самом деле происходит внутри вас.
С помощью этой модели мы сможем построить последовательность процедур специально для вас, это могут быть совсем не инвазивные процедуры, или минимальное количество лекарств. Это может быть что-то вроде рекомендации не есть в этот день, или немного химиотерапии, или, может быть, небольшая доза излучения. Конечно, иногда операции будут также необходимы. Но программа лечения будет построена специально для вас, чтобы помочь вашему телу вернуться в здоровое состояние. Потому что ваше тело само сделает большую часть работы по устранению неполадки, если мы только поможем ему в этом. Мы, образно говоря, наложим шины, как при переломе. Ваше тело имеет очень много механизмов для преодоления рака, мы просто должны поддержать его в правильном положении, чтобы дать ему возможность сделать эту работу.
Я считаю, что так будут подходить к раку в будущем. Это потребует много работы, много исследований. Потребуется много команд, таких, как наша. Но я думаю, в конце концов, мы разработаем персональный подход лечения рака.
