Что контролирует старение? Биохимик Синтия Кеньон нашла простую генетическую мутацию, которая может удвоить продолжительность жизни круглых червей C. elegans. Уроки, извлечённые из этого и других открытий, показывают, как однажды мы, может быть, заметно продлим молодость.
Вам никогда не хотелось оставаться молодым дольше и замедлить старение? Это извечная мечта. Учёные долгое время считали, что это никогда не станет возможным. Они считали, что нельзя ничего сделать с износом тела – как и со старым ботинком. Но в природе можно видеть животных с очень разной продолжительностью жизни. Эти животные отличаются друг от друга тем, что у них разные гены. Это наводит на мысль, что где-то среди этих генов, где-то в ДНК, есть гены, отвечающие за старение, гены, обуславливающие различную продолжительность жизни. Если существуют такие гены, можно предположить, что если экспериментально изменить один из этих генов, ген старения, то, может быть, получиться замедлить старение и увеличить продолжительность жизни. Если это удастся, можно найти гены, отвечающие за старение. Если они существуют и их можно найти, то, наверное, с ними можно что-нибудь сделать.
Итак, мы начали поиск генов, контролирующих старение. Мы не изучали ни одно из этих животных. Вместо этого, мы изучали маленького, крохотного круглого червя C. elegans, размером примерно с запятую. Мы были оптимистичны в наших поисках, потому что видели отчёт о долгоживущем мутанте. Мы начали случайно менять гены, в поиске долгоживущего животного. К счастью, мы нашли, что мутации, повреждающие один единственный ген daf-2, удваивают жизнь этого маленького червя.
Чёрным цветом здесь изображены — они живут очень недолго, поэтому удобны для изучения старения — чёрным цветом изображены обычные черви, которые через месяц уже все мертвы. Но в то же время, большая часть червей-мутантов ещё жива. Они живут вдвое дольше. В этом ролике я вам покажу, как они выглядят. Сейчас вы видите, обычного червя примерно студенческого возраста — молодой человек. Это довольно прикольный парнишка. А теперь вы видите долгожителя мутанта, в его молодости. Это животное будет жить в два раза дольше. Несчастен ли он? Не похоже. Он активный. Невозможно отличить. Они полностью способны к воспроизводству — дают столько же потомства, как и нормальные черви.
А теперь приготовьте носовые платки. Вы увидите, как всего через две недели обычные черви стареют. Можно видеть, как движется голова, снизу. Остальные части тела просто лежат. Животное очевидно уже в доме престарелых. Если посмотреть на ткани животного — они начинают разлагаться. Даже если вы никогда не видели ни одного из этих C. elegans — вероятно, большинство из вас не видели — всё равно можно понять, что они старые, не так ли?
В старении есть что-то универсальное. А это — мутант daf-2. Один из 20 тысяч генов изменён — и посмотрите на него. Он такого же возраста, но он не в доме престарелых: он катается на лыжах. Вот это действительно классно: он стареет медленнее. Этот червь стареет за два дня так же, как обычный червь стареет за день. Когда я рассказываю людям об этом, они, может быть, думают о 80-ти или 90-летнем старике, который очень хорошо выглядит для своих лет. Но это скорее так: допустим, вы мужчина 30 лет или 30 с небольшим, вы одиноки и ищете себе пару. Вы встречаете кого-то, кто вам очень нравится, вы с ней знакомитесь. И в ресторане вы спрашиваете: «А сколько тебе лет?» Она отвечает: «Мне 60». Вот ведь как. Никогда не знаешь. И не узнаешь, пока она не скажет.
(Смех)
Вот так. Что такое ген daf-2? Как известно, гены, часть ДНК, являются инструкциями для изготовления белка, который что-то делает. Ген daf-2 кодирует рецептор гормона. На картинке изображена клетка, с рецептором гормона красного цвета, прорвавшегося сквозь границу клетки. Часть его похожа на бейсбольную перчатку. Часть его на внешней стороне, и она цепляет гормон, который изображён зелёным. Другая его часть на внутренней стороне и посылает сигналы в клетку.
Что же рецептор daf-2 сообщает внутренней стороне клетки? Я только что сказала, что если произвести мутацию гена daf-2, получается рецептор, который работает плохо, и животное живёт дольше. Это означает, что обычная функция этого рецептора заключается в ускорении старения. На это и указывает стрелка. Он ускоряет старение. Ускоряет его ход. Похоже, у животного есть Смерть внутри, ускоряющая его старение. Вся картина целиком весьма и весьма интересна. Она показывает, что старение контролируется генами, и, в частности, гормонами. Что это за гормоны? Гормонов много: например, тестостерон и адреналин. Многие вам известны. Эти гормоны похожи на гормоны нашего тела. Рецептор гормона daf-2 очень похож на рецептор гормона инсулина и IGF-1.
Наверняка, все вы слышали об инсулине. Инсулин это гормон, регулирующий доставку питательных веществ в ткани после того, как вы поели. Гормон IGF-1 регулирует рост. Давно известно о выполнении этих функций данными гормонами, а наши исследования показали, что, может быть, у них есть третья функция, о которой никто не знал: возможно, они регулируют старение. Похоже, это действительно так.
Последовав нашим открытиям с маленькими C. elegans, учёные, работавшие с другими животными, начали спрашивать, будут ли другие животные жить дольше, если у них провести такую же мутацию гена daf-2, мутацию рецептора гормона? Да, так происходит с мухами. Если изменить клеточный путь этого гормона у мух, они живут дольше. Так происходит и с мышами – а ведь они млекопитающие, как и мы. Так что это старинный клеточный путь гормона, потому что он должен был появиться много лет назад во время эволюции, если он до сих пор работает во всех этих животных. И у нас с ними был общий предок.
Возможно, подобным образом он работает и у людей. И на это есть указания. Например, было проведено исследование популяции евреев восточноевропейского происхождения, проживающих в Нью-Йорке. Как и в других популяциях, большая часть людей в этой живёт до 70 или 80-ти, но некоторые живут до 90 или 100 лет. Было обнаружено, что у живших до 90 или 100, вероятность мутаций daf-2 выше, т.е. больше изменений гена, кодирующего рецептор IGF-1. Эти изменения нарушают работу гена, по сравнению с работой нормального гена. Они повреждают ген. Это подсказывает, что люди подвержены влиянию гормонов старения.
Конечно, следующим вопросом будет: Есть ли какое-либо влияние на возрастные болезни? По мере старения, увеличивается вероятность заболеть раком, болезнью Альцгеймера, получить порок сердца и самые разные болезни. Оказывается, что долгожители-мутанты более устойчивы ко всем этим болезням. Они практически не болеют раком, а когда болеют, то в менее тяжкой форме. Очень интересно, и это имеет смысл, потому что раз они до сих пор молоды, почему они должны болеть старческими болезнями? Это подсказывает, что таблетка, которая повторяла бы эти эффекты в людях, могла бы побороть различные возрастные болезни, все разом. Как гормон может влиять на скорость старения? Как это работает?
Оказывается, у мутантов daf-2 в ДНК включается целый набор генов, которые кодируют белки, защищающие клетки и ткани, и восстанавливающие повреждения. Они активируются, геном, кодирующим белок под названием FOXO. Итак, в мутанте daf-2 — я нарисовала X поверх рецептора — рецептор работает хуже. В этих условиях, белок FOXO, изображённый голубым, попадает в ядро, эту маленькую зону в центре клетки, и осаждается на ген, связываясь с ним. Можно видеть один ген. На самом деле много генов связывается с FOXO. Он всего лишь остаётся на одном из них.
Итак, FOXO активирует множество генов. Гены, которые он активирует, включают в себя гены-антиоксиданты, гены, называемые мной гены-сиделки, чьи белки помогают другим белкам выполнять свои функции хорошо: правильно сворачиваться и работать. А также они могут сопровождать их в «мусорный бак» клетки и утилизировать их в случае повреждения. Ремонтные гены ДНК более активны у этих животных. И их иммунная система более активна. Мы доказали, что многие из этих генов способствуют долгожительству мутантов daf-2. Это действительно интересно. Эти животные обладают скрытой способностью жить гораздо дольше обычного. Они обладают способностью защищать себя от различных повреждений, что, как мы считаем, удлиняет их жизнь.
А что же с обычным червем? Когда рецептор daf-2 активен, он запускает серию событий, которые предотвращают FOXO от попадания в ядро с ДНК. Поэтому он не может активизировать гены. Так это работает. И поэтому мы не наблюдаем долгожительства, кроме как у мутантов daf-2. А насколько полезно это для червя? Мы думаем, что инсулин и IGF-1 являются гормонами, особенно активными в благоприятных условиях — в удачный период — когда еды много и окружающая среда благоприятна. Всё это способствует поглощению питательных веществ. Еду можно запасать, превращать её в энергию, расти, и так далее.
А в стрессовых условиях уровень этих гормонов падает, например, в случае недостатка пищи. Мы полагаем, что это воспринимается животным как сигнал опасности, сигнал, что не всё в порядке, и поэтому надо запускать в огромном количестве средства защиты. Поэтому он активирует FOXO, а FOXO попадает в ДНК и активирует те гены, которые улучшают способности клетки защищать и ремонтировать себя. Поэтому, как мы думаем, животные и живут дольше.
Можно думать о FOXO как о коменданте здания. Может, он слегка ленив, но он присутствует, он приглядывает за зданием. Но оно разрушается. И вдруг он узнаёт, что скоро будет ураган. Сам он ничего не делает. Он берётся за телефон, прямо как FOXO берётся за ДНК, и вызывает кровельщика, стекольщика, маляра, паркетчика. Они все приходят и укрепляют дом. И когда ураган проходит, дом остаётся в лучшем состоянии, чем был. Более того, он ещё и дольше сохраняется, даже если урагана нет. Такова наша концепция о существовании механизма продления жизни.
Весьма любопытно, что FOXO существует в разных формах. У нас всех есть гены FOXO, но у всех разная форма гена FOXO. Так же как у всех есть глаза, но у некоторых они голубые, а у некоторых — карие. Есть некоторые формы гена FOXO, которые чаще, чем у других, встречаются у людей от 90 до 100-лет. Это подтверждается по всему миру, как обозначено звёздочками. Каждая из этих звёздочек представляет популяцию, которую ученые изучили с целью узнать, есть ли отличия в генах FOXO у людей, живущих очень долго. И они есть. Мы не знаем точно, как это работает, но мы знаем, что гены FOXO могут влиять на продолжительность жизни людей. Это означает, что может быть, если их немного подрегулировать, мы можем улучшить здоровье и продлить жизнь людей.
Меня это очень волнует. Как мы обнаружили, белок FOXO влияет на продолжительность жизни червей, и также на продолжительность жизни людей. В нашей лаборатории мы пытаемся разработать лекарства, которые будут активировать FOXO в человеческой клетке, чтобы получить лекарства, которые препятствуют старению и возрастным болезням. Я очень оптимистична насчёт того, что это будет работать.
Есть много разных белков, влияющих на старение. И как минимум для одного из них есть лекарство. Это ген TOR, являющийся ещё одним сенсором питания, как клеточный путь инсулина. Мутации, повреждающие ген TOR, так же, как и мутации daf-2, увеличивают продолжительность жизни червей, мух и мышей. В этом случае уже есть лекарство, под названием рапамицин, которое связывает протеин TOR и сдерживает его активность. Можно дать рапамицин мышам, даже когда они очень старые, 60 лет в человеческом измерении. И если дать им рапамицин, они будут жить дольше.
Не стоит бежать принимать рапамицин. Это лекарство для людей, но его назначение — подавлять иммунную систему. Люди принимают его для предотвращения отторжения пересаженных органов. Это не лучшее лекарство для продления жизни. Однако уже сейчас, в 2011-м есть лекарство, которое можно дать очень старым мышам для продления их жизни, и это лекарство найдено в исследованиях, проведённых на разных животных.
Я очень оптимистична, и думаю, что недалёк тот день, когда эта извечная мечта начнёт сбываться.
Спасибо.
(Аплодисменты)
Мэтт Ридли: Синтия, спасибо. Давайте начистоту. Хотя вы ищете лекарство, предотвращающее старение у таких пожилых людей, как я, всё, что вы можете сделать в лаборатории, – если то позволит этика учёного, – это начать человеческую жизнь с нуля, с изменёнными генами, которые увеличат продолжительность жизни?
СК: Те лекарства, о которых я говорила, не меняют гены, они просто связывают белок, и меняют его активность. Если прекратить приём лекарства, протеин начинает функционировать нормально. В принципе можно изменить гены. Но такой технологии нет. И я не думаю, что это хорошая идея. Причина в том, такие гормоны, как инсулин, гормон IGF и клеточный путь TOR, жизненно необходимы. При полном их отсутствии, человек серьёзно болен. Поэтому настраивать их нужно очень осторожно, чтобы извлечь пользу и не вызвать осложнения. Я думаю, что такой тип контроля лучше осуществляется с помощью лекарства. Есть и другие способы активации FOXO, которые не затрагивают инсулин или IGF-1, и могут быть ещё более безопасны.
МР: Я не намекал, что я собираюсь этим заняться, но... (Смех) Есть явление, о котором вы писали и говорили, называемое незначительное старение. На нашей планете есть существа, которые практически не стареют. Пожалуйста, подойдите сюда.
СК: Да, есть. Есть животные, которые, как кажется, не стареют. Например, есть черепахи, называемые черепахи Блэндинга. Они вырастают примерно до такого размера. Их помечали, и они оказались примерно 70 лет от роду. Но если посмотреть на этих 70-летних черепах, невооружённым взглядом нет разницы между этими черепахами и 20-летними черепахами. Вдобавок, 70-летние черепахи лучше в разведке хороших мест для гнездования и дают больше потомства каждый год. Есть и другие примеры таких животных, например, таковы определённые виды птиц. Никто не знает, действительно ли они живут вечно, и что сдерживает их старение. Это неясно.
При изучении птиц-долгожителей обнаружили, что клетки этих птиц оказываются более устойчивыми к различным факторам окружающей среды, таким как высокая температура, перекись водорода и подобные вещи. Это наблюдается и у наших мутантов-долгожителей. Они более устойчивы к таким стрессам. Может быть, клеточные пути, о которых я говорила, и которые передаются очень быстро в червях, имеют другие заданные места действия у этих птиц, и поэтому птицы могут жить намного дольше. А, может быть, они даже устроены иначе у животных, которые физически совсем не стареют, но мы этого не знаем.
МР: Но здесь вы говорите не о продлении человеческой жизни путем предотвращения смерти, а скорее о продлении человеческой молодости.
СК: Да, это верно. Это больше похоже на... представьте, что вы собака. Вы замечаете, что стареете, и смотрите на хозяина, думая: «Почему этот человек не стареет?» Просто он не стареет в течение жизни собаки. Больше похоже на это. А теперь мы выступаем в роли человека, смотрящего и представляющего другого человека.
