Я, вообще-то думал, что здесь будет кафедра, так что я немного напуган. (Смех) Крис [Андерсон] попросил меня снова рассказать, как мы обнаружили структуру ДНК. И поскольку я подчиняюсь его приказам, я расскажу. Но мне это немного наскучило. (Смех) Знаете, я книгу написал. Так что, расскажу кое-что – (Смех) – я расскажу о том, как это открытие было сделано и почему его сделали Фрэнсис и я. А после, надеюсь, останется минут пять рассказать, чем я живу сейчас.
За моей спиной фотография, когда мне было 17. Я учился в Чикагском университете, на третьем году обучения, это был мой третий год потому, что этот университет принимал [в виде исключения] после двух лет старшей школы. Так что было здорово смотать из старшей школы. Потому что я был очень маленьким и не имел ни спортивных успехов, ни чего-либо вроде этого.
Но я должен сказать, что мое происхождение ... мой отец воспитывался в англиканском и республиканском духе. Но после года в университете он стал атеистом и демократом. (Смех) А моя мать была ирландкой и католичкой, но религии она не придавала особого значения. И к 11 годам я уже больше не ходил на воскресную службу, а гулял с отцом, наблюдая за птицами. В довольно раннем возрасте я услышал про Чарльза Дарвина. Думаю, что он был для меня настоящим героем. Мы понимаем жизнь, как она сейчас существует, через эволюцию.
В Чикагском университете я учился зоологии, и думал, что если окажусь достаточно умным, может, защищу диссертацию по орнитологии в Корнельском университете. А потом в чикагской газете появилась рецензия на книгу «Что такое жизнь?» великого физика Шрёдингера Это, конечно, был вопрос, на который я всегда хотел знать ответ. Дарвин объяснял жизнь после ее начала, но что есть существо жизни?
Шрёдингер написал, что основой была информация, имеющаяся в наших хромосомах, и она должна представляться молекулой. Я раньше никогда не задумывался о молекулах. Хромосомы нам известны, но тут речь о молекуле, и каким-то образом вся информация, возможно, представлена в некой цифровой форме. Но оставался главный вопрос: как информация копируется?
Об этом и была книга. Итак, с того момента я захотел стать генетиком — понять гены и через них понять жизнь. Надо сказать, что вдалеке от меня жил мой герой. Не бейсболист. Моим героем был Лайнус Полинг. И поэтому я подал документы в Калифорнийский Технологический, но мне отказали. (Смех) Так что, я отправился в Индианский университет, там генетика была на том же уровне, что в Калтехе. а кроме того, там была очень хорошая баскетбольная команда. Мне очень хорошо жилось в Индиане, и именно в Индианском университете мне стало казаться, что генами, возможно, окажутся ДНК. А потому, защитив диссертацию, мне следует заняться исследованием ДНК.
Сначала я отправился в Копенгаген, потому что думал, что может быть стану биохимиком. Но я пришел к выводу, что биохимия – очень скучный предмет. Биохимия не двигалась в направлении разгадки генов. Это была просто наука о ядре... А вот как раз та самая небольшая книжка. Прочитать можно за пару часов. Ну так, затем я отправился на конференцию в Италию. И там неожиданно оказался лектор – вне программы – который говорил про ДНК. Это был Морис Вилкинс. По образованию он был физик, а после войны решил заняться биофизикой и выбрал ДНК, потому что в Рокфеллеровском институте считали, что ДНК, возможно, отвечает в хромосомах за гены. Большинство-то считало, что это белки. Но Вилкинс считал ДНК наиболее перспективным вариантом и он показал вот эту рентгенограмму. Похоже на кристалл. Так что у ДНК была структура, даже если она возникает оттого, что разные молекулы несут разные инструкции. Значит, молекула ДНК несет в себе нечто универсальное. Я хотел с ним работать, но ему не нужен был бывший орнитолог, и в конечном итоге я оказался в Англии, в Кембридже.
Итак, я отправился в Кембридж, потому что тогда это было лучшее место в мире рентгеноструктурного анализа. Сегодня эта область изучается на факультетах химии, но тогда, надо сказать, этой темой занимались физики. Итак, лучшее место для рентгеноструктурного анализа было в Кавендишской лаборатории в Кембридже. Там я познакомился с Фрэнсисом Криком. Когда я туда отправился, я его не знал. Ему было 35 лет, мне – 23 года. И буквально за один день мы решили, что, может, нам удастся найти обходной путь для определения структуры ДНК. Не решать задачу напрямую строгим методом, а построить модель. Электронную модель, используя некоторые координаты, размер, и прочие данные рентгеноструктурного анализа. Надо просто посмотреть, как свернута молекула.
Сделать так надо было потому, что… Человек в центре этой фотографии – Лайнус Полинг. Примерно за шесть месяцев до этого он предложил структуру альфа-спирали белков. Этим самым полностью обесценивалась деятельность того, кто здесь справа, сэр Лоренс Брэгг, кавендишский профессор. Это снимок был сделан несколько лет спустя, когда Брегг уже имел повод для улыбки. В период, когда я был там, он уж точно не улыбался . Его гордость была задета тем, что Полинг получил альфа-спираль, а Кембриджским ученым это не удалось, потому что они не были химиками. И уж точно ни Крик, ни я не были химиками, так что мы пытались построить модель. Фрэнсис знал Вилкинса. А Вилкинс сказал, что, по его мнению, модель должна быть спиралью. Кристаллограмма, по его словам, согласовывалась со спиралью.
И мы построили трех-нитевую модель. Из Лондона приехали специалисты. Вилкинс и его коллега, или предполагаемая коллега, Розалинда Франклин, ознакомились с нашей моделью и высмеяли ее. Они сказали, что она никудышная, и это была правда. Нам сказали больше моделей не строить, что мы некомпетентны. (Смех) Ну вот мы больше и не строили моделей, и Фрэнсис, вроде как, продолжал работать над белками. А я, по существу, ничего не делал. Только читал. Знаете, вообще-то, хорошая вещь – чтение: узнаешь факты. Мы продолжали предупреждать Лондонских специалистов, что Полинг теперь собирается заняться ДНК. Если ДНК так важна, Лайнус рано или поздно об этом узнает. Он построит модель, и тогда мы, считай, проиграли гонку.
И действительно, он написал лондонским специалистам, письмо с просьбой взглянуть на их рентгенограммы. У них хватило мудрости отказать, и он их не получил. Но некоторые снимки уже были опубликованы. На самом деле, Лайнус не так внимательно их изучил. Но месяцев через 15 после моего переезда в Кембридж пошел слух от сына Лайнуса Полинга – тот был в Кембридже – что его отец сейчас работает над ДНК. И вот однажды заходит Питер, Питер Полинг, и дает мне копию рукописи его отца. О боже, я испугался, подумал, что мы все пропали. Ничего мне больше не светит, ни к чему я не годен. (Смех)
В этой статье он предлагает трех-нитевую модель ДНК. Я прочитал ее - это была полная чушь. (Смех) Знаете, этого не ожидаешь от всемирно… (Смех) … нити удерживались водородными связями между фосфатными группами. Ну так вот, если максимальное pH в клетке около семи, эти связи просто не могли существовать. Мы помчались к химикам и спросили: «Может ли быть, что Полинг прав?» Алекс Хаст сказал: «Нет». Какое счастье! (Смех)
Конечно, игру мы еще не проиграли, но мы были напуганы. Мы опасались, что кто-нибудь в Калтехе скажет Лайнусу, что он не прав. И тогда Брэгг сказал: «Стройте модели». Спустя месяц после того, как мы получили статью Полинга … Должен сказать, что я отвез ее в Лондон показать специалистам. Я сказал, что Лайнус ошибается, борьба продолжается, и надо немедленно начать строить модели. Но Вилкинс сказал, что нет, Розалинда Франклин через пару месяцев собирается уволиться, а вот когда она уедет, он начнет строить модели. С этими новостями я и вернулся в Кембридж. Тогда Брэгг сказал: «Будем строить модели.» Ну, разумеется, я хотел строить модели. А вот фотография Розалинды. Она действительно, в некотором смысле, была химиком, но на самом деле по образованию она … она не знала ни органическую, ни квантовую химию. Она была кристаллографом.
Я думаю, что ее нежелание строить модели происходило еще и оттого, что химиком она не была, а Полинг – был. Так что, Крик и я начали строить модели, и я немного подучил химию, но недостаточно. Мы нашли ответ 28 февраля 1953 года. Сработало правило, которое мне лично очень нравится: «Никогда не будь в команде, где ты умнее всех», а мы и не были. Среди своих коллег, мы не были лучшими химиками. Вот я и обратился к химикам показать получающиеся спаривания, и Джерри Донахью – он был химик – сказал, что там ошибка. «У тебя атомы водорода не там». А я просто из книжек перерисовал в точности как там было. А он сказал, что они расположены неверно.
На следующий день, подумав, что он может быть и прав, я поменял расположение, и мы сразу обнаружили спаривание оснований. Фрэнсис тут же сказал, что цепи идут в противоположных направлениях. И мы знали, что мы правы. Это было … всё получилось за пару часов. Из ничего нечто. Мы знали, как много это значило. Ведь если поставить А напротив Т и G напротив C, то получается механизм копирования. Так мы узнали, как хранится генетическая информация. Она заложена в расположении четырех оснований. В каком-то смысле это информация цифрового типа. Копирование начинается с разделения цепей. Скажу вам, если бы даже эта схема была неправильная, все равно пришлось бы ее принять, потому что другой схемы не было. (Смех)
Но большинство ученых не мыслят такими категориями. В большинстве своем ученые – люди косные. Их позиция: не будем думать об этом, пока не убедимся, что это так. А мы считали, что минимум на 95% это так, если не на 99%. И представьте себе: в течение последующих пяти лет на нашу статью в Nature было примерно пять ссылок – считай, что нет! На нас никто не обращал внимания, и мы попытались доделать последнюю, третью часть вопроса: что же делает эта генетическая информация? Было достаточно ясно, что она передает информацию для РНК, но как затем перейти от РНК к белку? В течение примерно трех лет мы просто… я пытался разобраться в структуре РНК. Ничего не удавалось. Хороших кристаллограмм не получалось. Я был несчастлив. К тому же, за меня не согласилась выйти моя любимая девушка. Это был дерьмовый период. (Смех)
Вот я и Фрэнсис на фото. Я пока ещё не был знаком с девушкой, и выглядел счастливым. (Смех) А вот что мы сделали, когда не знали, куда двигаться дальше: мы организовали «Клуб галстуков РНК» Джордж Гамов, также великий физик, создал рисунок для галстука. Он был одним из членов клуба. Нас интересовал вопрос: как перейти от кода из 4-х букв к коду белков из 20-ти букв? Фейнман тоже был участником, и Теллер, и друзья Гамова. Это единственная … нет, мы снимались лишь дважды. И оба раза кто-нибудь забывал надеть галстук. Это Фрэнсис справа наверху, а рядом со мной — Алекс Рич, был врачом, а стал кристаллографом. Это снято в Кембридже в сентябре 1955 года. Я с трудом выдавливал из себя улыбку, потому что моя девушка, боже, она меня бросила. (Смех)
Я не был по-настоящему счастлив вплоть до 1960 года, когда мы наконец обнаружили, что есть три типа РНК. Мы знали, в общем, что ДНК передает информацию для РНК, а РНК предоставляет информацию для белков. Благодаря этому Маршалл Ниренберг смог взять РНК — синтезированную РНК — и поместить в систему, производящую белки. Он создал полифенилаланин. Это было началом расшифровки генетического кода, и оно завершилось к 1966 году. Вот это Крис [Андерсон] просил меня рассказать… Так что же случилось потом? Для этого надо вернуться назад. Когда мы установили структуру ДНК, я прочел свою первую лекцию в лаборатории Колд-Спринг-Харбор. Физик Лео Силард посмотрел на меня и сказал: «Вы собираетесь это патентовать?» Он-то знал законы и он знал, что запатентовать это мы не сможем, потому что этому нет применения. (Смех)
ДНК не стала полезной молекулой, и о юридических делах речь не шла еще 20 лет, вплоть до 1973 года, когда Бойер и Коэн в Сан-Франциско и в Стэнфорде придумали свой метод рекомбинантной ДНК, а Стэнфорд запатентовал его и заработал много денег. По крайней мере они запатентовали то, что может приносить пользу. А потом они научились читать буквы генетического кода. И – бум! В одночасье появляется индустрия биотехнологий. Но мы были еще далеки от ответа на вопрос, который был, вроде как, главным для меня с детства: природа или окружение?
Я продолжу, хоть у меня время почти истекло. Вот Майкл Виглер – очень и очень умный математик, который затем стал физиком. Он разработал методику, которая, по существу, позволит посмотреть на образец ДНК и, в итоге, на миллионы пятен вдоль нее. Вот чип, обычный. А вон там другой, сделанный с помощью фото-литографии в Мэдисоне компанией NibleGen. Они далеко обогнали Affymetrix, и мы используем их методику. Мы можем сравнивать ДНК нормальных сегментов с раковыми. Наверху вы видите, что клетки самых опасных видов рака содержат вставки и делеции. Значит, в ДНК наблюдаются сильные нарушения. Если же имеется шанс выжить, то ДНК таких нарушений не содержит. Так что мы думаем, что в итоге это приведет, к так называемой «ДНК-биопсии». Перед тем, как лечить рак, рекомендую подумать об этом анализе, чтобы знать врага в лицо. Это не… это только часть того, что, … Думаю, что это будет очень и очень полезно.
Так вот, мы начали с рака груди, потому что на него выделяется много средств, не государственных. А сейчас у меня к этому еще и свой кровный интерес – хочу использовать это для рака простаты. Зачем лечиться, если это не опасно. Но Виглер, кроме изучения раковых клеток, занимался и нормальными и сделал довольно неожиданное наблюдение. Оказалось, что в геноме каждого из нас есть около 10 областей, где ген потерян или приобретен другой. Типа, мы все не идеальны. И вопрос тогда в том, что раз уж мы живы, значит эти маленькие потери и приобретения не так уж вредны. Но если эти делеции или амплификации возникают не в том гене, возможно, мы заболеем.
Первым заболеванием, которое он изучил, был аутизм. А причиной было то, что у нас были на это деньги. Исследование человека стоит около 3000 долларов. Родители одного ребенка с синдромом Аспергера, высокофункциональным аутизмом, отправили образцы в обычную фирму. Те не смогли ничего сделать. Обычной генетикой этого сделать нельзя, но, просто сканируя мы начали находить гены аутизма. И вы здесь видите, что их много. так что много аутичных детей аутичны оттого, что у них утерян большой отрезок ДНК. Большой на молекулярном уровне. Мы осмотрели одного аутичного ребенка – в одной из хромосом отсутствовало около 5 миллионов оснований. Мы еще не осмотрели родителей, но, возможно, родители не имеют этих потерь, иначе они не были бы родителями. Итак, наше исследование аутизма только начинается. Мы уже получили 3 млн. долларов. Думаю, понадобится по крайней мере от 10 до 20 млн., для того, чтобы суметь помочь родителям, у которых либо аутичные дети есть, либо они опасаются рождения аутичных детей. А сможем ли мы распознать разницу? Та же методика, возможно, должна быть испробована всюду. Это замечательный способ находить гены.
Итак, я завершу, сказав, что мы изучили 20 случаев шизофрении. Мы думали, что понадобится исследовать несколько сотен, прежде чем мы получим представление. Но, как вы видите, в 7 случаях из 20 наблюдаются очень сильные изменения. При этом, в контрольной группе таких было трое. Как интерпретировать измерения людей из контрольной группы? Они тоже сумасшедшие, но мы этого не знали? Или они нормальные? Я полагаю, что они нормальные. Мы думаем, что шизофрения обладает генами предрасположенности, а именно этот ли ген предрасполагает… И ещё: лишь небольшое число людей способны стать шизофреничными.
Хоть у нас и нет реальных свидетельств этого, но в качестве гипотезы я думаю, что скорее всего, если человек левша, он склонен к шизофрении. Среди шизофреников, 30% – левши, и у шизофрении странная генетика. Дело в том, что 60% людей генетически левши, но лишь у половины это проявляется. У меня нет времени объяснить. Некоторые считают, что они правши, на самом деле генетически левши. Ну ладно. Я просто хочу сказать, что если вы думаете, что раз у меня нет гена левши, то у моих детей нет риска стать шизофрениками. Но он есть. Ясно? (Смех)
Для меня это исключительно интересное время. Мы обязаны найти ген маниакально-депрессивного синдрома; там есть взаимосвязь. Будь у меня достаточно денег, мы бы нашли их всех уже в этом году. Я благодарю вас.
